世界保健機構は、世界人口70億人のうち約3億人がうつ病に罹患していると推定しています。 米国では、うつ病の生涯有病率は20％と高く、5人に1人が人生のどこかでうつ病を患うことになる。
うつ病は、数千年前から古代ギリシャの医学書に時折記載されていました。しかし、うつ病の科学的研究が本格的に始まったのは、19世紀後半になってからです。この頃、西洋社会では、精神疾患は悪魔の憑依の現れとして扱われなくなり、科学者は脳と精神活動の関係についてますます詳しくなっていった。そして、うつ病は医学の研究対象になったのです。
その後、二重盲検実験や体液の生化学的分析など、他の病気の研究で科学者が完成させた科学的手法や道具が、うつ病の研究でも同じように使われるようになりました。ここ数十年、うつ病の診断件数が増えたことで、研究費も増加しました。現在、国立精神衛生研究所（NIMH）は、年間14億ドルの研究費のうち、5億ドル以上をうつ病関連の研究に費やしています。
しかし、これらすべては、うつ病の最大かつ最も根本的な謎を解決していない：
なぜ人はうつ病になるのだろうか？
セロトニン：うつ病の1番の容疑者
セロトニンは、5-ヒドロキシトリプタミンとも呼ばれ、人間の脳内の主要な神経伝達物質の一つです。セロトニンは、人間の脳の主要な神経伝達物質のひとつで、神経細胞が互いに連絡を取り合うために使う “信号弾 “です。細胞Aがセロトニンを大量に放出すると、それに近い細胞Bは周囲のセロトニンの濃度変化を感知します。信号が送られてからしばらくすると、細胞Aは周囲のセロトニンを「再利用」する。このプロセスは、神経伝達物質の再取り込みと呼ばれています。再取り込みは、細胞Aが生成する必要のあるセロトニンの量を減らすだけでなく、細胞間の信号の持続時間と強さを制御する。
モールス信号の「刻み」のように、セロトニンを含む神経伝達物質は、それ自体が情報を持っているわけではありません。 単に情報を伝達するための道具に過ぎないのです。
1960年の論文で、セロトニンはうつ病の第一の容疑者となった。
英国のエジンバラ大学の科学者たちは、半ページにも満たないその論文で、精神疾患を持つ人々の脳脊髄液を分析しました。脳脊髄液は、脳と脊髄を包む透明な液体で、脳の健康と密接に関係している。科学者たちは、うつ病の人の脳脊髄液中のセロトニンの濃度が、通常の3倍も低いことを発見したのです。
この発見により、うつ病の原因はただ一つ、うつ病患者の体内のセロトニンの不足であることが判明しました。甲状腺肥大はヨード不足、熱中症は高温、血友病は凝固因子の不足……といった具合に。 当然、うつ病もセロトニンの不足が原因であるはずです。
さらに嬉しいのは、抗アレルギー薬のベナドリルには抗うつ作用があり、その作用のひとつがまさに脳内のセロトニン濃度を高めることである。
うつ病の原因究明の長い夜が、ついに待望の光明を示し、新薬開発の大きなチャンスをもたらした。 このチャンスをつかんだのが、イーライリリーだった。
LY110141のフルオキセチン
1987年12月29日、イーライリリー・アンド・カンパニーの研究者たちは、遅ればせながらクリスマスプレゼントを待っていました。コードネームLY110141のフルオキセチンが、人類史上初のうつ病のセロトニン薬としてFDAに承認されたのである。販売許可を得たイーライリリー社は、この薬に「プロザック」というキャッチーな商品名をつけた。
今日、フルオキセチンをはじめとするいくつかの抗うつ薬は、「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」（SSRI）と総称されています。この名前は、これらの薬の基本的な原理を簡潔に表しています – 神経細胞によるセロトニンの再取り込みを阻害します。そうすると、細胞から放出されたセロトニンが細胞間に長く留まり、その結果、脳内のセロトニン濃度が上昇するのです。
セロトニン仮説が正しければ、セロトニン濃度を高めることが適材適所の薬であり、フルオキセチンの有効性はよく理解されている。
当時の他の抗うつ剤と比べても、フルオキセチンは副作用が圧倒的に少なかったのです。 フルオキセチンは中毒性がなく、薬物として乱用される心配もなく（健康な人がフルオキセチンを服用しても大きな気分の変化はない）、過剰摂取のリスクも比較的低い。また、フルオキセチンは体内に長く留まるため、その効果は比較的穏やかで安定しており、患者さんによっては毎日ではなく週に1回程度服用することも可能です。
FDAは、神経性過食症、強迫性障害（OCD）、パニック障害の治療薬としてフルオキセチンを承認しています。また、フルオキセチンは、様々な不安障害、特に全般性不安障害（GAD）の治療にも臨床的に使用されています。
フルオキセチンの有効性と安全性が評価され、急速に普及することになりました。現在でも、フルオキセチンは最もよく使われる抗うつ薬の一つです。2016年だけでも、全米の医師によって2300万件のフルオキセチンの処方箋が書かれました。
フルオキセチンの普及は、うつ病に苦しむ何百万人もの人々の生活に大きな変化をもたらしたといっても過言ではありません。かつては不治の病であったものが、今日ではほとんどの人が大幅に軽減され、あるいは完治することができるようになりました。フルオキセチンの成功により、精神疾患は他の病気と同じように診断され、治療されることが一般に認識されるようになったのです。フルオキセチンの成功は、製薬会社にも刺激を与えました。フルオキセチンの後、フルオキセチンと同じか類似の原理に基づく抗うつ薬が数多く開発されました。
このように、セロトニン仮説とフルオキセチンの開発は、人類の医学史の中で感動的な物語となっています。何千年もの間、人類を苦しめてきた病気を、小さなカプセルで治すことができたという事実は、前世紀の医学史における最も重要な進歩のひとつと言わざるを得ない。
しかし、この話には1つ小さな問題がある。セロトニン仮説は間違っているのだ。
セロトニン欠乏症：うつ病の全貌は？
皮肉なことに、フルオキセチンは「セロトニン不足がうつ病を引き起こす」という仮説から開発されましたが、この仮説に釘を刺したのはフルオキセチンの臨床成績でした。
まず、フルオキセチンを服用すると数時間で脳内のセロトニン濃度が数倍に上昇するものの、患者さんの症状が改善するのは服用開始から2～4週間後で、最初は悪化することさえある。セロトニン濃度の増加率とうつ 病 症状の緩和の間にこのような大きな差があることは、うつ症状がセロトニンの低下だけに起因するものではない可能性を示唆しています。
次に、セロトニン濃度の上昇率や服用後の安定した濃度はフルオキセチンの用量と関係があるが、患者さんの症状の改善度や改善率は用量と相関がないことである。 改善されないままセロトニン濃度が上昇するケースも少なくありません。
一方、リチウム塩や三環系抗うつ薬など、セロトニンに全く作用しない薬剤でも抗うつ作用を示すものがある。
このような臨床所見や、関連する多くの基礎研究は、セロトニン仮説に大きな疑問符を投げかけるものである。うつ病とセロトニンの関係は、糖尿病とインスリン、甲状腺肥大とヨウ素イオンの関係のように、決して単純なものではありません。こうした疑念は、世論に大規模な行き過ぎをもたらしたとさえ言える。学外の多くの論者は、セロトニン仮説は、抗うつ剤を売るために製薬会社が利用した嘘に過ぎないと主張している（皮肉にも、この主張が、今度は、市場に出回る多くの未検証の治療法の「根拠」になっているのだ (そして皮肉にも、市場に出回っている臨床試験を行っていない多くの治療法の「根拠」となっています）。
フルオキセチン（および他のSSRI）の根拠は一体何なのでしょうか？ この質問に対する決定的な答えはまだありません。フルオキセチンの薬理作用は、現在も人気のある研究テーマの1つです。
一つの可能性は、セロトニンがやはりうつ病と関連しているということです。しかし、単に「うつ病の人はセロトニンが少ない」というだけではありません。実験的に、健康な人やうつ病の人のセロトニン濃度を薬で増やすと、物事をポジティブに捉えられるようになるようで、逆にセロトニン濃度を薬で減らすと逆効果になることもあるそうです。このように、セロトニン系の障害は、確かにうつ病と関連しているのかもしれません。fluoxetineの投与から効果が得られるまでに大きなタイムラグがある理由については、効果をもたらす生理的変化が単にセロトニン濃度の増加ではなく、濃度の増加によってもたらされる脳の構造的変化であるためと考えられています。
しかし、この仮説では、多くのうつ病患者がSSRIで改善しない理由を説明することはできません。なぜ、あるSSRIはある患者さんに効き、ある患者さんには効かないのでしょうか？ セロトニンはうつ病と関連しているようですが、決してうつ病のすべてではありません。
もう一つの可能性は、フルオキセチンの最も重要な効果はセロトニン濃度を上げることではない、あるいはセロトニン濃度を上げることは中間段階に過ぎないということです。過去20年間のいくつかの研究で、研究者はフルオキセチンがマウスの海馬で神経新生を促進すること、そして実験的に神経新生を阻害すると、動物実験でフルオキセチンの効果が得られなくなることを発見した。身体の他の組織の細胞とは異なり、一般に神経細胞は再生せず、脳細胞は文字通り次々と死んでいくが、海馬は哺乳類の脳の中で神経細胞の再生が起こる数少ない場所の一つである。
しかし、神経細胞の再生はそれ自体、論争の的となっている科学的テーマであり、科学者は人間の脳における神経細胞再生の正確な役割について、まだ不確かである。
まとめ
セロトニン仮説の破綻とSSRIの薬理作用の不確実性から、現在インターネット上では「うつ病に薬を飲んではいけない」という主張がなされています。確かに、一部のうつ病患者さんには、SSRIがうまく効かないことはあります。しかし、ほとんどのうつ病患者さんにとって、SSRI（と認知行動心理療法を組み合わせた治療法）は最も安全で効果的な治療法です。30年以上にわたる臨床使用と基礎研究の結果、SSRI系抗うつ薬の有効性と安全性も広く証明されました。
つまり、うつ病の仕組みも、抗うつ薬が効く理由も、まだ正確にはわかっていないのです。しかし、わかっていることは、うつ病は全身性の精神疾患であり、ちょっとした励ましの言葉やチキンスープのモットーでは治らないということです。解決するためにまず必要なのは、その問題に正面から向き合うことです。
うつ病はこの世の終わりではありません。うつ病との戦いは困難なものですが、決して孤独なものではありません。医師、心理療法士、研究者、友人や家族、そして世界全体があなたの側に立っており、あなたは一人ではありません。
もし、あなたやあなたの周りの人がうつ病の症状が出ているのであれば、できるだけ早く専門医の診察を受けてください。